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一、背景　　一般情況下，采用環氧乙烷滅菌的醫療器械應當對滅菌后相關殘留物進行分析評價，因為殘留量的多少與接觸醫療器械的相關人員的健康息息相關。環氧乙烷是一種中樞神經抑制劑。若與皮膚接觸迅速發生紅腫，數小時后起泡，反復接觸可致敏。液體濺入眼內，可致角膜灼傷。若長期少量接觸，可見有神經衰弱綜合征和植物神經功能紊亂。有報道表明，大鼠急性口服LD50為330mg/Kg，環氧乙烷可使小鼠骨髓染色體的畸變率提高[1]。有報道，與環氧乙烷接觸的工作人員致癌率和死亡率較高。[2]2-氯乙醇若與皮膚接觸，可出現皮膚紅斑；可經皮吸收引起中毒。口服可致死。若慢性長期接觸有可對中樞神經系統、心血管系統、肺造成損傷。國內外對于乙二醇的研究結果一致認為其本身毒性較低。其在體內代謝過程與乙醇相同，經過乙醇脫氫酶及乙醛脫氫酶的代謝，主要產物為乙醛酸、草酸和乳酸，毒性較高。因此，多項標準中均對經環氧乙烷滅菌后相關殘留物有具體要求。如：GB/T 16886.7-2015《醫療器械生物學評價第7部分：環氧乙烷滅菌殘留量》、YY0290.8-2008《眼科光學人工晶狀體第8部分：基本要求》等標準中對環氧乙烷、2-氯乙醇的殘留量的限值有詳細規定。GB/T 16886.7-2015中明確表示，當使用環氧乙烷滅菌的醫療器械中存在2-氯乙醇時,其最大允許殘留量也有明確限值。因此，要從環氧乙烷的生產、運輸、存儲環節，醫療器械的生產環節、滅菌環節來綜合分析常見殘留物（環氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇）的產生。　　二、滅菌殘留物的分析　　環氧乙烷的生產工藝分為氯醇法和氧化法。其中氯醇法為早期環氧乙烷生產方法。主要包含兩個反應過程：第一步：C２H４＋HClO——CH２Cl-CH２OH；第二步：CH２Cl-CH２OH＋CaOH2——C2H4O＋CaCl2＋H2O。其反應過程中間產物為2-氯乙醇（CH２Cl-CH２OH）。因氯醇法技術落后，嚴重污染環境，加之產物對設備腐蝕嚴重，大部分廠家已經淘汰[4]。氧化法[3]分為空氣法和氧氣法。根據氧氣純度的不同，生產中的主要包含兩個反應過程：第一步：2C2H4＋O2——2C2H4O；第二步：C2H4＋３O2——2CO2＋H2O。目前，環氧乙烷的工業生產主要采用以銀為催化劑的乙烯直接氧化法工藝。因此，環氧乙烷的生產工藝是決定滅菌后對2-氯乙醇進行評價的一個因素。　　參照GB/T 16886.7-2015標準中的相關規定執行環氧乙烷滅菌過程的確認和開發，根據環氧乙烷的物理化學特性，滅菌后大部分殘留物以原形存在。影響殘留量的因素主要包括醫療器械對環氧乙烷的吸附、包裝材料及厚度、滅菌前后的溫濕度、滅菌作用時間及解析時間、儲存條件等，以上因素決定了環氧乙烷的逃逸能力。有文獻[5]報道,環氧乙烷滅菌濃度通常選擇300-1000mg.L-1。滅菌時環氧乙烷的損耗因素主要包括：醫療器械的吸附、在一定濕度條件的水解等。濃度在500-600mg.L-1是相對經濟有效的，降低環氧乙烷的消耗與滅菌物品上的殘留，節約了滅菌成本。　　氯在化學工業中有著廣泛的應用，許多產品與我們息息相關。既可作為中間體，如氯乙烯；也可作為終產品，如漂白劑。同時氯也存在于空氣、水等環境中，對人體的危害也是顯而易見的。因此，在相關醫療器械經環氧乙烷滅菌時，應當考慮綜合分析產品的生產、滅菌、存儲等環節，有針對性地采取相應的措施控制2-氯乙醇的殘留量。　　有文獻報道[6]，創口貼經過環氧乙烷滅菌，解析72小時后，2-氯乙醇的含量達到近150μg/片，參照GB/T16886.7-2015的標準中規定的短期接觸器械，2-氯乙醇對患者的平均日劑量不應超過9mg，其殘留量遠低于標準中的限值。　　有研究[7]對3種縫合針線中環氧乙烷及2-氯乙醇的殘留量進行測定，材質為尼龍線的帶線縫合針，環氧乙烷的結果為未檢出，2-氯乙醇結果為53.7μg.g-1。YY 0167-2005中規定了非吸收性外科縫線環氧乙烷檢出限值，對2-氯乙醇未做規定。縫合線在生產過程中有大量工業用水的可能。我國地面水的四類水質是適用于一般工業保護區及人體非直接接觸的用水區，普遍經過漂白粉處理，可控制水中的藻類及微生物，用于殺菌衛生防疫。其主要有效成分為次氯酸鈣，是由氯氣通入石灰石生成。次氯酸鈣在空氣中易降解，主要反應式為：Ca(ClO)2+CO2+H2O——CaCO3+2HClO。次氯酸在光照下易分解為鹽酸和水，主要反應式為：2HClO+光照——2HCl+O2。氯負離子易吸附在縫合線中，在一定的弱酸性或弱堿性環境下，環氧乙烷開環與其生成2-氯乙醇。　　有文獻[8]報道，用丙酮超聲提取人工晶狀體樣品殘留的2-氯乙醇，利用氣相色譜-質譜法測定，但并未檢出。YY0290.8-2008《眼科光學人工晶狀體第8部分：基本要求》中，規定人工晶狀體上2-氯乙醇殘留量每只每天不應超過2.0μg，每個晶狀體總量不應超過5.0μg。GB/T16886.7-2015標準中提到2-氯乙醇殘留引起的眼毒性是同等水平環氧乙烷的4倍。　　綜上所述，在評價醫療器械經環氧乙烷滅菌后的殘留物時，對環氧乙烷、2-氯乙醇應重點關注，但也應根據實際綜合分析其殘留情況。　　在醫療器械滅菌過程中，部分一次性使用醫療器械或包裝材料的原材料包括聚氯乙烯（PVC），PVC樹脂在加工中因樹脂分解也會產生極少量的氯乙烯單體。GB10010-2009 醫用軟聚氯乙烯管材中規定了氯乙烯單體含量不能超過1μg.g-1。氯乙烯在催化劑（過氧化物等）或光、熱作用下容易發生聚合，生成聚氯乙烯，統稱為氯乙烯樹脂。聚氯乙烯受熱超過100°C或經過紫外線輻射照射會存在氯化氫氣體逃逸的可能性。那么包裝內氯化氫氣體與環氧乙烷結合會生成一定量的2-氯乙醇。　　乙二醇，性質穩定，不易揮發。環氧乙烷中的氧原子帶兩個孤對電子，具有較強的親水性，在與氯負離子共存的情況下，更容易生成乙二醇。例如：C2H4O+NaCl＋H2O——CH２Cl-CH２OH+NaOH。此過程反應端為弱堿性，生成端為強堿性，這種反應發生率較低。發生率更高的是環氧乙烷遇水生成乙二醇：C2H4O+H2O——CH2OH-CH2OH，且環氧乙烷水合作用會抑制其與游離氯負離子的結合。　　醫療器械生產、滅菌、存儲、運輸、使用等環節中，若引入氯負離子，存在環氧乙烷與其發生反應生成2-氯乙醇的可能性。由于生產環節中氯醇法已經被淘汰，那么其中間產物2-氯乙醇不會在直接氧化法中出現。醫療器械的生產環節，某些原材料對環氧乙烷、2-氯乙醇具有極強的吸附特性，那么滅菌后進行解析時必須考慮其殘留量的控制。此外，醫療器械生產過程中，原料、添加劑、反應抑制劑等含有以氯化物形式存在的無機鹽，在滅菌時，須考慮環氧乙烷在酸性或堿性條件下開環，發生SN2反應，與游離的氯負離子結合生成2-氯乙醇的可能性。　　目前，常用檢測環氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇的方法為氣相法。環氧乙烷還可以用品紅亞硫酸試液對比色法進行檢測，但其缺點是檢測結果的真實性受實驗條件影響的因素較多，如保證實驗環境溫度37°C的恒定從而控制乙二醇的反應，顯色處理后的待測液放置時間等。因此，在有資質的實驗室，經過確認的方法學驗證（包括準確度、精密度、線性、靈敏性等）對于殘留量的定量檢測有參考意義。　　三、對審評工作的思考　　環氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇是醫療器械進行環氧乙烷滅菌后常見的殘留物。開展殘留物評價，應考慮環氧乙烷的生產、存儲、醫療器械的生產、滅菌等環節相關物質的引入。　　實際醫療器械審評工作中還應關注兩個問題：1、是否需要進行2-氯乙醇的殘留量的檢測。在環氧乙烷生產環節，若采用傳統氯醇法，盡管在生產過程中會采取提純、過濾等方法，環氧乙烷氣體在一定程度上還是會含有中間產物2-氯乙醇，應對其殘留量進行評價。若采用氧化法，沒有2-氯乙醇的引入，但應考慮環氧乙烷反應過程中相關抑制劑、催化劑等的殘留量。醫療器械在生產過程中大量使用工業用水，成品中也會吸附一定量的次氯酸、氯負離子，這些是殘留物中可能存在2-氯乙醇的原因。還存在醫療器械的原材料及包裝中是含有氯元素的無機鹽或結構穩定、不易斷鍵的高分子材料等情況，因此要綜合分析2-氯乙醇殘留量的風險是否一定需要檢測來進行評價，若有充分的證據表明不會引入2-氯乙醇或低于檢測方法的檢測限，可以不考慮用檢測來控制其風險。2、對于乙二醇的殘留量的分析評估。與環氧乙烷、2-氯乙醇相比，乙二醇殘留物接觸毒性較低，但由于環氧乙烷生產、使用過程中還會接觸二氧化碳和水，而環氧乙烷與水又容易生產乙二醇，滅菌后乙二醇的含量與環氧乙烷的純度相關，也與包裝、微生物中的水分及滅菌的溫濕度環境相關，因此應根據實際情況考慮對乙二醇進行評價。　　標準是醫療器械技術審評的工具之一，醫療器械技術審評工作要關注產品的設計研發、生產、存儲、使用等各環節安全有效的基本要求，綜合分析影響安全有效的因素，要做到理論聯系實際，基于科學、基于事實，而不是直接引用標準，脫離產品設計、研發、生產、使用的實際情況。審評工作應當更加關注醫療器械生產質量體系對于相關環節的控制，同時現場審評也應當以“問題”為導向，充分發揮“眼睛”的作用從而達到提高審評質量，科學審評的目的。參考文獻: [1] 張霞. 環氧乙烷在滅菌物品中殘留量測定及毒性研究進展.中國消毒學雜志 2005年第22卷第2期 [2] 沈菊華.國內外環氧乙烷生產技術及市場分析.化工技術經濟,2005年11月第23卷第11期 [3] 崔小明.環氧乙烷生產技術進展及市場分析.精細與專用化學品.2014年5月第22卷第５期 [4] 陳向華. 環氧乙烷的生產方法及應用.化工科技市場,2008,31（10）:33-36 [5] 李傳秋.環氧乙烷滅菌效果及殘留量的實驗研究[J].食品與藥品, 2014, 16(1):41-43 [6] 譚周飛.創口貼滅菌后經不同解析時間環氧乙烷和2—氯乙醇的清除效果分析. 中國藥事2013年第 27卷第9期 [7] 尹慶和. 氣相色譜法測定縫合針線中2一氯乙醇殘留量. 中國藥事2013年第 27卷第12期 [8] 吳振興等.氣相色譜-質譜法測定人工晶狀體中2-氯乙醇 PTCA(PART B:CHEM.ANAL.).2015年第51卷審評二部賀偉罡劉柏東供稿

AI輔助診斷成為新風口 ?????? 醫學影像設備是醫療器械行業最主要、技術含量最高的細分領域之一。新冠肺炎疫情防控期間，ＣＴ、ＤＲ等醫學影像設備發揮了關鍵作用。未來，在技術發展、政策引領等因素驅動下，醫學影像設備的市場需求將持續增長，ＣＴＤＲ等細分領域將成為黃金賽道。多輪驅動行業發展 ????? 臨床常用醫學影像設備主要有Ｘ射線設備（ＤＲ）、ＣＴ、核磁共振、超聲、核醫學等。Ｘ射線設備（ＤＲ）臨床主要用于診斷胸部、骨關節乳腺疾病，膽系和泌尿系統陽性結石，以及消化、呼吸、泌尿、心血管系統疾病，診斷速度快分辨率高。ＣＴ臨床應用廣泛，可用于中樞神經系統、頭頸部、心血管、腹盆腔及骨骼肌肉系統等人體各個系統和解剖部位的臨床檢查，具有成像快、圖像清晰、密度分辨率高等優點。核磁共振廣泛應用于中樞神經系統、頭頸部、乳腺、縱膈、心臟、大血管、腹盆部各器官及脊柱、骨髓、肌肉等人體部位的臨床檢查，對軟組織分辨能力較強。超聲利用超聲波產生的斷層圖像實時動態成像，主要用于眼眶、頸部、乳腺、腹盆部、肌肉軟組織、心臟、四肢血管疾病診斷等。核醫學利用同位素原理表現生物代謝活性，可用于癌癥診斷、全身骨掃描及代謝動態檢查等，具有靈敏度高、特異性強等優點，對于早期診斷具有很高的臨床價值。 ?????? 在北美、歐洲等發達國家和地區的引領下，全球醫學影像市場逐漸步入發展成熟期，整體保持緩慢增長態勢。隨著新冠肺炎疫情在全球蔓延，醫學影像設備作為新冠病毒核酸檢測之外的重要病例篩查手段，市場需求量激增，２０２０年是醫學影像市場規模高速增長的一年。數據顯示，２０１３年，全球醫學影像設備市場規模約為３５５億美元，２０１８年超過４００億美元，預計２０２０年將有望突破５００億美元（見圖）。 ?????? 隨著信息化技術的發展演變，醫學影像設備開源軟件、診斷工具，以及計算機輔助診斷識別系統、３Ｄ醫學圖像系統、成像質量控制系統等正在不斷更新升級。同時，一些相關信息技術，如云計算、大數據分析、無線／移動傳輸、３Ｄ圖像技術、多態融合技術等快速發展，推動醫學影像領域不斷創新。醫學影像設備與新興技術的融合，成為全球醫學影像設備創新升級發展的重要動力。 ?????? 當前，我國醫學影像相關政策紅利持續釋放，市場需求不斷增長，行業發展正當時。發達國家和地區醫學影像行業起步早，存量市場基本處于飽和狀態，市場增量主要來源于新品升級替代，市場規模增長較為平緩。我國作為全球新興市場之一，政策助推和市場需求增長雙輪驅動醫學影像行業快速發展。宏觀政策方面，《中國制造２０２５》提出，提高醫療器械的創新能力和產業化水平，重點發展影像設備等高性能診療設備。《重點領域技術路線圖（２０１５年版）》明確，到２０２５年，縣級醫院國產中高端醫療器械份額達到７０％。市場需求方面，分級診療帶來醫療資源下沉，包括ＤＲ、彩超、ＣＴ等醫學影像設備在內的一大批醫療器械出現需求缺口。此外，隨著我國人口老齡化加速，醫學影像設備的市場需求量將加速增長。市場發展迎來新趨勢 ?????? 總體來看，亞太地區是全球醫學影像設備發展增速最快的新興市場；全球市場呈現“三足鼎立”格局，西門子、通用、飛利浦三大跨國巨頭占據全球醫學影像市場超過６５％的份額。與全球格局類似，我國高端醫學影像市場超過８０％的份額被外資品牌占據，但隨著本土醫學影像企業自主研發實力的逐步增強，創新技術不斷取得突破，國產醫學影像設備市場話語權將逐步提高。同時，疫情催化醫學影像設備與人工智能（ＡＩ）的跨界融合加速實現，ＡＩ輔助診斷將成為行業新風口。 ?????? 國際市場發展特點：亞太地區是醫學影像行業增速最快的市場，全球超過６５％的醫學影像市場被三大跨國巨頭占據。 ?????? 從全球醫學影像市場區域分布來看，亞太地區市場最大，２０１５年以來，其年復合增長率一直保持全球最高水平。亞太地區醫學影像市場的高速增長，主要得益于中國、印度等新興市場醫療健康領域基礎設施的快速發展。 ?????? 從龍頭企業來看，全球醫學影像設備市場主要由大型跨國公司占據，其中，西門子、通用和飛利浦占據前三強位置，總市場占有率超６５％。 ?????? 我國市場發展特點：高端醫學影像市場被國外品牌占據，本土企業創新技術不斷實現突破，國產醫學影像設備進口替代潛力大。 ?????? 近年來，國內醫學影像行業快速發展，本土醫學影像企業在中、低端市場占據一席之地。而大部分高端醫學影像市場，特別是ＣＴ、彩超等領域，則由外資企業占據主導地位。 ?????? 在本土醫學影像企業研發技術水平提升、國產醫療器械政策扶持等多重因素推動下，越來越多的本土創新型醫學影像企業在高端設備上取得技術突破。未來，國產醫學影像設備進口替代潛力很大。此外，新醫改后醫院盈利模式發生變化，醫院更加重視醫療服務的輸出。我國公立醫院成本效益報告數據顯示，影像科是醫院收入水平和收益率最高的科室之一。在新盈利模式帶動下，影像科科室地位有望得到提升，我國醫學影像市場將實現加速發展，國產醫學影像設備將憑借性價比優勢迎來發展機遇。 ?????? 行業發展新趨勢：醫學影像設備與ＡＩ技術跨界融合，ＡＩ輔助診斷成為新風口。 ?????? 今年的新冠肺炎疫情防控中，ＡＩ輔助醫學影像發揮了重要作用。新冠肺炎患者肺內病灶多、變化快，短時間內需要多次復查，影像醫務人員工作量很大。ＡＩ輔助診斷可有效減輕醫生復核壓力，使醫生復核總體效率達到純人工量化評估速度的數十倍。此外，新冠病毒感染潛伏期較長，一些無癥狀感染者往往也具有影像學癥狀，ＡＩ輔助診斷可以幫助醫生排查無癥狀感染者，具有較高的臨床價值。因此，很多ＡＩ技術企業致力在輔助醫學影像方面尋求突破。如華為云與華中科技大學、藍網科技等合作推出新冠肺炎ＡＩ輔助醫學影像量化分析服務，該服務基于計算機視覺與醫學影像分析技術，能夠精準診斷患者肺部影像，降低醫生工作負荷。 ?????? ＡＩ輔助醫學影像憑借其較高的診斷效率和準確性，正在逐步改變醫學影像行業發展方向。ＳｉｇｎｉｆｙＲｅｓｅａｒｃｈ數據顯示，預計２０２３年，全球ＡＩ輔助醫學影像市場規模將達到２０億美元，未來將成為醫學影像行業乃至整個醫療器械行業的新風口。重點領域發展動力足 ?????? 新冠肺炎疫情防控中，ＣＴ和ＤＲ設備在疾病診斷和篩查方面作用凸顯，將成為醫學影像領域黃金賽道。ＡＩ＋ＣＴ跨界融合潛力大 ?????? 隨著國產ＣＴ技術水平的提升和配置政策的落地，預計到２０２４年，我國ＣＴ設備市場規模將增長至１７２億元，年復合增長率為８．２％。新冠肺炎疫情防控中，ＣＴ影像作為核酸檢測結果陰性疑似患者篩查、臨床診斷和療效監測的重要依據，發揮了關鍵作用。 ?????? 未來，ＡＩ＋ＣＴ的跨界融合發展潛力值得進一步挖掘。早在２０１６年，西門子就推出了新的通用智能圖像處理技術——ＡＬＰＨＡ技術。該技術使設備無需醫生干預就能完成自動定位、智能參數調整、圖像重建及后處理等環節，將醫生從復雜的后處理操作中解放出來，使醫生可以將更多精力投入到疾病診斷中，從而提高診斷準確性。 ??????? 目前，我國ＣＴ設備生產企業主要集中在北京、上海、浙江、江蘇、廣東和遼寧等地，本土領軍企業以聯影和東軟為代表。搭載ＡＩ診斷技術的ＣＴ影像設備的發展，還依托于阿里、華為、騰訊等ＡＩ技術企業。國產ＤＲ發展勢頭強 ??????? 我國ＤＲ市場每年銷量已達１．５萬～２萬臺，未來發展前景向好。 ?????? ＤＲ超清影像系統不僅可以發現早期小斑片影和間質改變，還可發現肺部磨玻璃影、浸潤影等，很好地輔助醫生對疑似病例進行精準診斷，在疫情防控期間主要用于肺部診斷，是重要的新冠肺炎篩查設備之一。尤其是移動ＤＲ，其可移動、成像質量佳、可遠程操控并傳輸結果等優勢契合了疫情期間防止交叉感染且需快速報告檢測結果的訴求，因此需求量激增。目前，我國市場上的移動ＤＲ品牌以西門子、島津、邁瑞、安健科技、聯影等為主。 ?????? 就我國ＤＲ行業格局來看，外資企業進入市場早、技術成熟、影響力大且質量水平較高，占據高端ＤＲ設備大部分市場份額。因此，我國高端ＤＲ市場存在較大的國產替代空間。此外，近幾年本土ＤＲ企業不斷提升生產技術水平，正逐步實現中低端產品的國產替代，未來將繼續向高端領域邁進。 ?

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